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突破卡脖子技术更精准实施微量营养素干预
时间:2018/9/26 18:21:00   点击:63

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   营养组学技术在微量营养素研究领域的应用以及来自高新检验技术的支撑,使全面认识微量营养素及其与疾病的关系、实施更加精准的营养干预成为可能。

  如何预防和控制营养不良,特别是微量营养素营养不良,是全球营养界高度关注和探索的重点领域之一。在几十年的微量营养素营养干预实践中,许多方法被用于人群营养的改善,归纳起来,不外乎是以营养教育为主的间接方法和以增加膳食微量营养素摄入量的直接方法,包括食物强化和营养素补充剂。日前,在宁夏回族自治区吴忠市召开的中国营养学会微量元素营养分会第十四次学术会议上,专家们介绍了有关微量营养素干预技术的研究进展。

  中国疾病预防控制中心营养与健康所所长丁钢强就此指出,营养在健康工作中所占比例越来越重,前段时间,国家卫健委召集相关专家讨论包括营养和其他健康方面的“卡脖子技术”,营养与健康所梳理了营养领域中需要进行科技创新突破的关键点。此次微量元素营养分会学术会议上展示的新研究成果,涉及营养干预中一些瓶颈性的核心技术,将推动微量营养素干预工作和相关产业的发展。

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  生物信息技术和高新检验技术为营养组学提供有力支撑

  营养学是一门非常接地气的科学。它探究食物中有益的成分及人体摄取和利用这些成分以维持和促进健康的规律与机制,主要目的是在此基础上采取具体的、宏观的社会性措施,以预防疾病、保障健康、提高生命质量。目前,人群水平的膳食营养干预主要是以各种膳食指南的形式呈现。通常都是由某国家或地区的营养健康权威机构为普通民众发布指导性意见,以营养学原则为基础,结合本国或本地的实际情况,以促进合理营养、改善健康状况为目的,教育国民如何明智而可行地选择食物、调整膳食,比如《美国居民膳食指南》(2015—2020年)和《中国居民膳食指南》(2016版)。

  膳食指南无疑具有普遍指导意义,但“广谱性”与精准性之间有着类似鱼与熊掌不能兼得的矛盾——由于个体受其遗传背景、代谢能力和肠道微生态等因素的影响,对营养素的需求存在一定差异;不同疾病状态下患者对特定营养素的需求和实际干预的效果也有所不同。

  然而,实施更加精准的营养干预,前提是以大数据、大队列和多组学为基础,对不同个体和亚人群的遗传(包括营养和生活方式)的环境因素、代谢表型特征、多组学生物标记物和疾病风险进行分型,然后对不同个体的营养和健康需求进行“私人定制”。显然,传统的营养学研究方法已经无法满足这一要求,营养组学由此应运而生。正像中国工程院院士徐匡迪所言,真正的颠覆性技术具有两个共性:一是基于坚实的科学原理,它不是神话或幻想,而是对科学原理的创新性应用;二是跨学科、跨领域的集成创新,并非设计、材料、工艺领域的“线性创新”。营养组学就具备这样的特征,它是后基因时代营养食品科学与组学交叉形成的一个新学科,主要从分子水平和人群水平研究膳食营养与基因的交互作用及其对人类健康的影响,进而建立基于个体基因组结构特征的膳食干预方法和营养保健措施,实现精准营养。

  中国疾病预防控制中心营养与健康所霍军生研究员说,过去研究某一类的营养缺乏,比如铁缺乏、贫血,主要通过测定一个人的血红蛋白,如果达到正常值,这个人的营养就没问题,达不到正常值就有问题。但放在营养组学里来看,贫血就不仅仅是一个血红蛋白的问题,它涉及一系列内源性因素,包括身体的各种组分、组织的代谢、静息状态的代谢、年龄基因型的健康状况等;还有一系列外源性因素,包括膳食、药物、身体活动、肠道微生物以及自然地理环境。

  如果说营养组学需要一些技术来夯实,则首要是生物信息技术。“营养组学离开生物信息技术基本上寸步难行。”霍军生说:“人体的代谢比我们想象的要复杂得多。血浆里的代谢成分,通过细胞膜上的代谢通道进入到细胞质里,这些代谢物之间存在相关性;一些代谢物还可以进入到线粒体里。生物信息学也是一门新的交叉科学,包含生物信息的获取、加工、存储、分配、分析、解释等,综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具,来阐明和理解极为庞大的生物数据所包含的生物学意义。”

  检验是另一项关键的技术。“倘若没有检验技术的支撑,营养组学就是一个概念。”霍军生说。以色谱检测为例,传统的液相色谱是以保留时间和回收时间来进行物质区分的,如果两个物质的结构非常相近,则需要进行更多的前处理才能把它们分开,由此就要花费很大的人力、物力和财力。倘若采用液相色谱和质谱串联来进行检测,其分离度会大大增加。不过,与更新的技术——高速液相色谱和傅立叶变换质谱串联相比,它仍然是耗时、耗力、耗物的,后者分离的效度非常高,而且不需要对物质进行更大的破坏,就能满足组学对各种成分检验的要求。比如,一个生物信息学的模块,采用高速液相色谱和傅立叶变换质谱的联机,可以在10分钟内检测出血清里的745种代谢产物。通过这些分布在各个代谢路径上的代谢产物,很容易就能分辨出诸如猩猩、老鼠、猪、羊与人类之间的代谢差异,更重要的是,能够分辨出人体不同健康状况之间的差别。这些数据的获得,将为以后的营养干预提供理论基础。

  营养组学技术助力“精准营养”,婴幼儿配方粉是一个例子。婴幼儿配方粉以母乳为模板,母乳中含n—3脂肪酸较多,而牛乳中的n—3脂肪酸含量相对要少,所以配方粉中要强化n—3脂肪酸。但是,如果用质谱分析法对母乳与配方粉的脂肪酸构成和水平进行深度分析,会发现二者在这个层面上有明显区别。“婴幼儿配方粉是食品里技术含量比较高的一类产品,但是若用组学的方法去研究,还是会发现有很多不足,需要进一步改进。”

  “还有一个例子能说明组学技术对健康会产生多大的干预作用。”霍军生介绍说,这是一个很有名的研究,检验肠道菌群及血液的各项生化指标,通过问卷的方式采集食物摄入、生活状态等大量数据,然后基于这些信息进行数据分析,建立个体化的血糖预测公式。结果显示,采用单一指标的预测结果与实际测量结果,相关性很差;而基于多指标的预测与实际测量结果具有较高的相关性,基本上达到70%,很准。更有价值的是,通过调整目标受试人的膳食,改变其肠道菌群,可以使其血糖达到预期。这一基于大数据分析而来的个性化膳食建议,血糖控制效果优于传统的“一刀切”的建议。这说明肠道菌群作为调控靶标,可精准改善个体营养健康状况。

  新型SNP基因分型技术高效评估营养缺乏风险

  随着测序技术的快速发展,越来越多的DNA序列被挖掘出来,与此同时,源于遗传标记密度高、稳定性高、分型检测易于实现自动化等特点,单核苷酸多态性(又称SNP)在遗传疾病诊断、遗传风险评估和营养风险评估等领域显示出强大的应用前景,成为第三代遗传标记物。据中国疾控中心营养与健康所博士研究生张春红介绍,目前,基于我国人群营养素缺乏风险高度关联的SNP位点公共数据库、基于地域和人群差异性精准营养干预在国内均为空白。填补这项空白,首当其冲是建立合适的SNP 基因分型检测方法。具体来说,通过对我国人群进行SNP基因分型检测以及对正常人群和缺乏人群进行SNP与营养素缺乏风险关联性分析,可以建立我国SNP基因型频率分布特征,获得与营养素缺乏风险高度关联的SNP位点公共数据库。

  张春红说,目前针对SNP的检测技术包括适用于高通量测序的基因重测序技术和微阵列芯片技术等、适用于中通量的基于单碱基延伸原理的Sequenom MassARRAY检测技术、适用于低通量的以Taqman探针法为代表的核酸外切酶检测法。基因重测序技术和微阵列芯片技术对专业水平的要求较高,成本较高,不利于产业化推广;飞行质谱检测设备昂贵,只针对受过培训的技术人员开放,并且由于多重PCR体系导致有的位点无法进行检测;Taqman技术价格昂贵,不利于产业化。为此,探索快速、准确、高通量的新型SNP基因分型技术尤为迫切。

  “通过大量的文献检索,我们寻找到一种在植物分子育种领域为全球所广泛使用的SNP基因分型检测技术,相关文献显示,在植物分子育种领域,该技术较之Affymetrix 和Illumina芯片技术具有不言而喻的优势,但该技术在营养监测领域却鲜有报道。”张春红说:“目前,我们实验室已经初步建立起血液和唾液取样方式、DNA自动化提取流程、DNA质量控制流程以及灵活、快速、低成本的高中低通量兼容的个体或人群易感SNP位点检测技术规范。可视化的检测结果一目了然,实现了过程可控制、结果可追踪的目的。”

  “基于上述方法,我们在营养风险评估领域开展了一系列的研究和应用。”张春红介绍说,众所周知,叶酸的缺乏会导致一系列疾病的产生,包括中老年人群中易发的高同型半胱氨酸血症、孕妇的妊娠高血压和习惯性流产以及新生儿缺陷等。在叶酸的代谢通路中,5,10—亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR) 和甲硫氨酸合酶(MTR)是非常关键的酶,相关的基因发生突变会导致叶酸利用能力不足。针对世界范围内母亲MTHFR C677T、MTRR A66G和MTR A2756G基因多态性与子代神经管畸形的易感性相关研究进行Meta分析,并以地域为分组标记进行了亚组分析,结果均在一定程度上反映了母亲基因突变与子代神经管畸形存在关联。具体到中国人群,母亲MTHFR基因C677T位点多态性是子代神经管畸形发病的重要危险因素之一,基于MTHFR多态性检测的孕期叶酸补充指导和检测将是进一步降低新生儿出生缺陷的重要手段。

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