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别混淆了益生菌与活菌药物
时间:2019/1/8 12:39:00   点击:25

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  近来,关于益生菌的负面言论不断出现在一些报道里,起因是先有两篇《细胞》论文报道益生菌无效,后又有两篇《新英格兰医学杂志》论文报道益生菌治疗某些疾病未达预期效果。有媒体将这些研究的结论误读为益生菌无效、甚至有害。

  有必要对这些论文的全文进行解读,并需要对益生菌和活菌药物的概念进行讨论。《细胞》杂志两篇论文用的菌(以色列一厂家产的Bio-25益生菌产品)并不符合益生菌的定义,而作者却把益生菌写入了题目;《新英格兰医学杂志》两篇论文虽然用的是益生菌,但作者却评价它们作为活菌药物来治疗特定疾病,并在题目或文中使用益生菌来代替活菌药物,也引起了一些误读。因此,人们需要重新认识益生菌和活菌药物的定义以及它们的评价标准及应用范围。

  益生菌定义及其评价标准

  益生菌从广义角度理解,包括了狭义的益生菌和延伸特定医学应用的活菌药物,但是,随着人体微生物组与健康和疾病关系的揭示,应对益生菌与活菌药物进行严格区分。

  2001年,世界粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)对益生菌做了如下定义:益生菌是活的微生物,当摄入充足的数量时,对宿主产生健康益处。国际益生元与益生菌科学协会(ISAPP)在2014年发表的共识中继续认可FAO、WHO的定义,并强调了益生菌菌株鉴定和安全性评价的重要性。

  在国际益生元与益生菌科学协会的共识中,发酵食品中的微生物不能直接称为益生菌,肠道中的有益菌、粪菌移植物及相关制品也未纳入当前益生菌概念。同时指出,以上食品或制品中的有益微生物,只有在进行分离鉴定、安全评价及功能试验之后符合益生菌概念的,才能称为益生菌。

  因此,益生菌的概念应包含以下几个方面:

  一是益生菌必须是活的。这里的“活”是指益生菌在到达起效部位,即人体消化道不同起效部分时,依然是活的,而不仅仅是指生产出来时以及在产品中是活的状态。

  二是益生菌的作用与其剂量有关,只有达到了一定的数量才能起作用。所以,在考察一个益生菌的健康作用时,不能忽略其剂量。

  三是益生菌必须是对人体有用的。这是最重要的特征,一个微生物最终能够称为益生菌,必须通过至少一个按照严格科学标准设计的人体临床试验证实。

  四是益生菌必须是安全的,意味着该微生物已经过了严格的安全评价和研究验证。国际益生菌协会评价标准为,从候选产品中筛选出活的、菌株特征明确的,确定安全、有效(经过至少1个人体临床试验验证),并经过货架期保证菌株的活性,才能通过益生菌评价。

  五是国内外都有益生菌清单的规定,鉴于同一菌种不同菌株间的功能差异,国际上规定益生菌必须限定到株的水平,我国目前还没有这样严格的规定。

  什么是活菌药物

  活菌药物,也称为活菌制剂或活体生物药(LBP),是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂。

  美国FDA给LBP的定义是:包含活的微生物如一些细菌,并能够起到预防、治疗或治愈某种疾病,而不是疫苗。

  活菌药物主要是活性菌,同时也含有死菌及其代谢产物。活菌制剂可分为原生菌制剂和共生菌制剂,原生菌所使用的菌株来自于人体肠道内的原籍菌群,通过补充原生菌发挥作用,如双歧杆菌和乳杆菌等;共生菌制剂指菌株来自于人体肠道之外,与人体肠道细菌共生,能够促进人体细菌的生长与繁殖或直接发挥作用,如枯草芽孢杆菌等。

  早期的第一代益生菌主要应用于食品、营养添加剂,大部分为乳酸杆菌属和双歧杆菌属。美国FDA还没有批准活菌药物上市,目前有20多家公司进行特定活菌生物药物研发,在研项目30多种。进度最快的已处于临床III期。国外已对微生态相关药物临床效果进行了循证评价并制定了应用指南。

  中国药典(2010版三部)中也有专门针对微生态活菌制品的论述。在这一版药典中,对于微生态活菌制品的基本要求包含了制品的制备方法、工艺能保证成品含有足够的活菌数量和稳定性以及制品的安全性。实际上,中国药典里更多针对的是已经上市的十几种微生态制剂,与现在FDA定义的活体生物药有一定的区别:

  首先,这类药物多为非处方药物,适应症大多是笼统的急慢性腹泻,并不明确。其次,当时国内临床试验标准不太完善、审批政策也较为宽松。国内近10年已无益生菌新菌株(种)用于药品,近8年无新品种上市。因此,要与国际接轨,国内对于微生态制品的新药开发上,就必须要求有明确的适应症及临床效果评价,这也是微生态制剂作为活菌药物所必需的。

  《细胞》论文所用菌株的性质

  前段时间《细胞》杂志发表了以色列魏茨曼研究所的两篇研究论文,分别提出益生菌仅在个别人的肠道里定植以及在抗生素使用后恢复肠道菌群紊乱过程中无效。以色列魏茨曼研究所使用的是以色列的一种叫做Bio-25的益生菌产品用来做研究。

  对照上文益生菌的定义和评价标准,不难看出上述文章存在一些学术缺陷:

  首先产品信息不全,该产品不能称为益生菌:以色列Supherb公司的Bio-25产品(至少250亿的活菌),文章中称包含11种细菌,但在论文材料方法中仅给出了10种细菌名称,漏写了一种,无论公司产品标签还是该篇论文中都没有菌株的编号以及混合比例等信息;其次未检索到Bio-25产品的人体临床试验信息。反而在这两篇《细胞》杂志论文结论中恰好说明了虽然该产品声称很多临床功能,但经过初步临床实验证明该产品是无效的。

  实验设计中存在的缺陷:测试对象太少,不能代表一般人群:该实验招募的测试者仅8名年龄25-32岁的志愿者,需要年龄更广泛、更多的志愿者;给予时间存在不足:该实验给予时间是在抗生素治疗后第7天,益生菌使用建议一般在抗生素治疗之前或同时使用;观察指标不是益生菌作用特点:益生菌主要用于减少或预防抗生素相关性腹泻,该实验观察指标是抗生素使用后的菌群紊乱恢复情况;而且把益生菌的定植作为观察指标也是值得商榷的,因为没有检索到文献证据支持这些细菌对肠道上皮细胞的黏附作用。

  《新英格兰医学杂志》论文所用菌株的性质

  这两篇文章中提到的益生菌,一种是鼠李糖乳杆菌LGG株,另一种是鼠李糖乳杆菌R0011株和瑞氏乳杆菌R0052株的混合制剂。其中,鼠李糖乳杆菌(LGG),是全球文献记录最完备的益生菌菌株。自1990年以来,鼠李糖乳杆菌已广泛用于食物和膳食补充剂,并且已在千余篇科学文献中有所介绍,在300多个临床试验中进行了研究。美国FDA已将LGG菌株列为公认的安全类添加剂。在欧洲,鼠李糖乳杆菌LGG自2007年起就已获得了欧洲食品安全局授予的安全资格认定。而另一种混合菌株制剂,早在1995年就已经被制成商品化的益生菌LACIDOFIL。根据各国现行法规,LACIDOFIL已被注册为药品、保健食品及膳食补充剂等不同形式,主要为预防和治疗抗生素相关腹泻和儿科胃肠疾病等。目前已有20多篇临床文献支持LACIDOFIL所声称的功效:功效范围包括抗生素相关腹泻(AAD)、急性腹泻、治疗幽门螺杆菌感染、乳糖不耐症、肠应激综合征(IBS)等。在加拿大,LACIDOFIL获得了卫生部批准的健康声称:帮助减少儿童及青少年抗生素相关腹泻的风险。目前现有的文献对于这两种益生菌产品的评价一是安全,二是针对某些特定人群和特定疾病有辅助作用。

  益生菌与活菌药物研究及应用建议

  按照定义,益生菌需要经过体内外的实验证明其对人体有益的作用,如果声称对疾病的效果,需要正规注册的临床试验证据;且后者如果按照活菌药物研发要求申报食药监管部门允许的临床试验,确实获得批准后,方可作为活菌药物应用。

  因此,建议二者的研发与应用应遵循如下规范:

  益生菌需要有明确的来源,体内外功能验证数据齐全,至少有一个正规注册的临床试验的证据,且益生菌需要精确到株的水平,不能泛泛的指某个种;《新英格兰医学杂志》的两篇报道,确实呈现了在治疗婴幼儿腹泻上是无效的。因此,说明益生菌完全取代药物还需要更多研究去筛选的确有效的菌株;同时,也不能期望益生菌产品一定发挥治疗效果,即使应用的是目前所谓的“主流”益生菌产品;因此,在名词使用方面,只要是针对医学特定疾病治疗的益生菌应当称为活菌药物,而不能笼统地称为益生菌。

  益生菌行业的蓬勃发展,需要更多的基础研究和临床数据,基础研究为临床应用指明方向,而临床观察反过来又印证基础研究的可信性,同时也确定其正确的应用方向;益生菌有益但并不表明就是万用药,还需要扎实的临床数据佐证;随着精准医疗时代的到来,益生菌也需要根据患者的实际肠道微生态状况,进行个性化定制。

  活菌药物或称活菌制剂已有较长的研究历史,已有很多已注册上市的药物,各自有其适应症,实现治疗疾病的机理也不尽相同,对腹泻病而言,活菌药物可以通过降低肠道内氧分压和氧化还原电位、黏附到上皮细胞,排斥病原菌的黏附、产生细菌素,抗菌肽等抵抗致病菌、产生代谢产物强化肠上皮细胞屏障和免疫调节等作用来达到治疗腹泻的作用。因此,需要严格按照说明书应用是符合规范的。

  中国疾病预防控制中心营养与健康所副研究员向雪松

  军事医学科学院微生物流行病研究所副研究员毕玉晶

  中国营养学会益生菌益生元与健康分会主任委员、军事医学科学院微生物流行病研究所研究员杨瑞馥

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